13.05 17:14   MIGnews.com

Иммунологические аспекты SARS-CoV-2 и перспективы победы

Наиболее актуальной и повсеместно обсуждаемой проблемой, связанной с пандемией коронавируса-2, является разработка вакцины против него и обнаружение эффективного лечебного препарата.

Задача лекарства состоит в уничтожении вируса, вызвавшего заболевание. Вакцина предназначена для предупреждения проникновения и распространения вируса в организме при контакте с ним.

Наиболее крупные фармакологические компании, вирусологические лаборатории мира стараются решить эти проблемы. Чуть ли не ежедневно средства массовой информации спешат сообщить о любом, даже самом незначительном прогрессе, связанном с появлением эффективных препаратов против терроризирующего весь мир коронавируса-2.

Для формирования представления о положении дел правильнее всего обратиться к публикациям в профессиональной медицинской литературе. Правда, иммунология область сложная для непрофессионала, но я постараюсь в этом обзоре в доступной форме изложить суть наиболее интересных публикаций.

Прежде всего, необходимо вернуться к теме:

о коронавирусах вообще и их появлении в жизни человечества.

Три высокопатогенных СоVs человека - это SARS-CoV, ближневосточный респираторный синдром (MERS)-CoV и новый вирус COVID-19, который ранее был назван 2019-nCoV Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и также известен как hCoV-19 или SARS-CoV-2. Впервые об атипической пневмонии (SARS) было сообщено в провинции Гуандун, Китай, в конце 2002 года. В 2003 году SARS вызвал глобальную пандемию с приблизительно 10% (774/8098) летальным исходом.

SARS-CoV не распространялся среди людей с 2004 года. MERS-CoV впервые был зарегистрирован в Саудовской Аравии в 2012 году и продолжает инфицировать людей с ограниченной передачей от человека человеку, привел к смертности приблизительно в 34,4% (858/2494) в 27 странах, согласно последним отчетам ВОЗ. И SARS-CoV, и MERS-CoV являются зоонозными вирусами.

Они используют летучих мышей в качестве своих естественных резервуаров и передаются от них промежуточным хозяевам [например, пальмовые циветты (небольшие млекопитающие подотряда кошачьих) для SARS-CoV, верблюды для MERS-CoV], что приводит к инфицированию людей. SARS-CoV-2 впервые был зарегистрирован в Ухане, Китай, в декабре 2019 года. SARS-CoV-2 также является зоонозным вирусом с летучими мышами в качестве естественного резервуара, но его промежуточные хозяева не были идентифицированы.

Он характеризуется быстрым распространением и вирулентной передачей от человека человеку, По данным ВОЗ на 12 марта этого года привело к 125 048 подтвержденным случая заболевания, включая 4613 смертных случаев (коэффициент смертности 3,7%), особенно в Ухане, Китае и, по крайней мере, в 117 других странах, территориях или районах. По данным же на 8 мая речь идет уже о 3 976 043 подтвержденных случаев, включая 277 708 смертных случаев (коэффициент смертности 6,98%) в 215 странах, территориях или районах. Поскольку разработка вакцин или медикаментов занимает немало времени, исследователи изучают возможность применения различных других лабораторных методов, включая применение nAbs (нейтрализующие антитела), чтобы пресечь непрерывное распространение SARS-CoV-2 и заставить отступить глобальную пандемию COVID-19.

Ключевые белки SARS-CoV-2 и других человеческих CoVs.

Чтобы разработать вакцины и лекарственные средства, необходимо понимать роль ключевых белков в SARS-CoV-2. Подобно SARS-CoV и MERS-CoV, SARS-CoV-2 представляет собой окруженный оболочкой одноцепочечный (+) РНК-вирус, принадлежащий к роду бета-CoV в семействе Coronaviridae. Геном этого и других появляющихся патогенных CoV человека несет в себе код для синтеза четырех основных структурных белков [шип (S), оболочка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)], приблизительно 16 неструктурных белков (nsp1–16) и от пяти до восьми дополнительных белков. Среди них белок S (от английского Spike - спаечный белок) играет наиболее важную роль в прикреплении, слиянии, проникновении и передаче вируса. Он включает N-концевую субъединицу S1, ответственную за связывание вирус-рецептор, и С-концевую субъединицу S2, ответственную за слияние вирус-клеточная мембрана. Далее S1 делится на N-концевой домен (NTD) и рецептор-связывающий домен (RBD). SARS-CoV-2 и SARS-CoV связываются с находящимся на поверхности клеток ангиотензин-превращающим-2 рецептором (ACE2), и проникает в клетку. Филогенетически SARS-CoV-2 тесно связан с SARS-CoV, разделяя приблизительно 79,6% идентичности геномной последовательности. Во время инфицирования CoV сначала связывает клетку-хозяина посредством взаимодействия между ее S1-RBD и рецептором клеточной мембраны. Это вызывает пространственные структурные изменения в субъединице S2, что приводит к слиянию вируса с клеткой-мишенью и проникновению в нее.

Изучение вирусов SARS-CoV и MERS-CoV показали, что многие фрагменты (S1-NTD, RBD, S2) в белках S (спаечный белок) могут использоваться в качестве мишеней для разрабатываемых эффективных нейтрализующих антител - nAbs. RBD-специфические антитела обладают наибольшим потенциалом для нейтрализации вирусных штаммов, претерпевших модификацию. Поэтому логично предположить, что именно участок RBD вируса SARS-CoV-2 эффективно использовать как цель воздействия nAbs. Еще более перспективным представляется использование коктейлей, содержащих антитела, специфичные к RBD и к другим участкам белка S. Они могут дополнительно улучшить спектр и эффективность воздействия nAbs на SARS-CoV-2 вирус и его мутантные штаммы. Пока испытание воздействия на вирус SARS-CoV-2 специфических нейтрализующих моноклональных антител в клинической практике не проводилось.

О поликлональных антителах и реконвалисцентной сыворотке.

Основываясь на положительных лабораторных результатах, врачи предпринимают попытки использовать для лечения поликлональные антитела пациентов, выздоровевших от коронавируса-2.

Вместе с тем описаны осложнения при использовании для лечения вируса сыворотки реконвалесцентов (выздоровевших пациентов). Речь идет о, так называемом, феномене антителозависимого усиления (ADE) вирусной активности. Проявляется это в ухудшении течения болезни, а также других вредных иммунных реакциях. Причина состоит в недостаточно прочном связывании вируса некоторыми специфическими антителами (IgG), что позволяет ему, проникнуть в клетки иммунной системы, высвободится и разрушить их изнутри. В отличие от этого nAbs прочно связываются с вирусом, чем способствует его уничтожению.

В данном обзоре я не буду более подробно описывать различные модификации nAbs, полученные в различных лабораториях из сыворотки человека, мышей, пальмовой циветты или крупного рогатого скота. Интересующиеся могут найти множество статей в профессиональной литературе.

Подытоживая, следует сказать, что исследования nAbs, специфичных для SARS-CoV и MERS-CoV, могут быть применимы для ускоренного проектирования и разработки nAbs против вируса SARS-CoV-2. Это считается наиболее перспективным направлением.

Исследователи прилагают максимум усилий для разработки таких моноклональных антител и/или их функциональных фрагментов с целью профилактики или лечения COVID-19. Однако надежные результаты еще впереди. После получения моноклинальных антител следующие этапы будут включать тестирование in vitro на нейтрализующую и/или перекрестно-нейтрализующую активность, оценку степени защиты in vivo на подходящих для COVID-19 моделях животных, доклинические исследования и клинические испытания, тестирующие безопасность и эффективность перед тем как будет дано разрешение на их клиническое применение. В обычном режиме, может потребоваться от одного до нескольких лет для того, чтобы такие нейтрализующие SARS-CoV-2 nAbs были готовы к практическому употреблению.

Есть ли повод для оптимизма?

В последние дни в израильских информационных средствах, в том числе и в выступлении премьер-министра страны, появились обнадеживающие сообщения о готовности исследователей начать испытания нового лекарственного препарата против вируса COVID - 19. Хочется надеяться, что результаты проводимых исследований будут успешными и появление эффективного лекарства против коронавирусной инфекции не за горами.

Доктор Михаил Алон, руководитель международной медицинской компании EMS Worldwide Ltd